創新藥領域是一個只爭朝夕的戰場，上市順位從一開始就決定了一款產品的命運。但如果一款創新藥擁有全球“同類最佳”（Best-in-class,BIC）潛力，又趕上了獲批上市的早班車，其商業價值具有足夠的想象空間。在國內一眾創新藥企業中，手持多款潛在BIC藥物的亞盛醫藥走到了全球聚光燈下。  

無論是中國首個且目前唯一獲批上市的第三代BCR-ABL抑制劑耐立克^?（奧雷巴替尼），還是中國首個、全球第二個進入關鍵注冊臨床研究的Bcl-2選擇性抑制劑的APG-2575，都成為亞盛醫藥全球BIC爆款打造法的最佳佐證。那么亞盛醫藥是如何持續打造出全球BIC爆款的？這或許能從亞盛醫藥董事長兼CEO楊大俊近日接受《醫藥經濟報》新媒體中心的采訪中覓得答案。  

  

亞盛醫藥董事長兼CEO楊大俊  

楊大俊坦言，亞盛醫藥最早的創始團隊都在美國生物醫藥研發一線受過多年教育，擁有豐富工作實戰經驗，在回國創業時就定位要研制全球創新藥?！拔覀冞€是專注自身擅長的部分，在細胞凋亡領域深耕了近30年。但我們開發的方向也不一定都正確，過程中也因安全性問題或市場競爭落后等原因放棄了很多靶點或藥物，會不斷地優化和思考產品的開發和計劃?！?nbsp; 

爆款一：“廣譜”抗癌潛力加速釋放的耐立克^?  

作為中國最早開始原創新藥研發的企業之一，亞盛醫藥一開始就找準了自身的定位和使命，那便是解決中國乃至全球患者尚未滿足的臨床需求。這并非一句空話，因為從首個商業化品種耐立克^?的適應癥開發上就能看見亞盛醫藥的生動實踐。  

耐立克^?是亞盛醫藥原創1類新藥，對BCR-ABL以及包括T315I突變在內的多種BCR-ABL突變體有突出效果，其上市一舉打破了國內攜T315I突變慢性髓細胞白血?。–ML）患者此前無藥可醫的生存困境，填補了臨床治療的空白。而這只是耐立克^?切入市場的起點，楊大俊表示，去年6月遞交的耐立克^?用于治療既往酪氨酸激酶抑制劑（TKI）耐藥的CML慢性期患者的上市申請已完成技術審評，近期可獲得批準，將讓更廣泛的CML患者獲益。  

而在CML領域之外，耐立克^?的治療潛力還在不斷被挖掘與驗證。今年7月，耐立克^?獲得國家藥品監督管理局（NMPA）藥物審評中心（CDE）臨床試驗許可，將開展聯合化療對比伊馬替尼聯合化療治療新診斷的費城染色體陽性（Ph+）急性淋巴細胞白血?。ˋLL）患者的注冊性Ⅲ期研究。這意味著耐立克^?有望成為國內首個用于一線治療Ph+ALL的TKI藥物，是該產品在這一領域開發的重大里程碑。  

在楊大俊看來，判斷耐立克^?成為全球BIC藥物是基于三個方面的臨床數據：一是針對目前唯一在全球市場上市的三代BCR-ABL抑制劑ponatinib或變構STAMP抑制劑asciminib耐藥的難治性CML和Ph+ALL患者，耐立克^?仍然具有良好的療效；二是相較于同類藥物被美國FDA給予心血管毒性、嚴重肝毒性等黑框警告，耐立克^?提供了長達近七年的臨床安全性數字；三是對于伴復合突變的CML患者，耐立克^?同樣有效。  

作為一個多激酶靶點藥物，耐立克^?對KIT、PDGF、FLT3等都有抑制作用，而這些突變很多是其他腫瘤的驅動基因，例如KIT是胃腸間質瘤（GIST）的驅動基因。當前，耐立克^?針對GIST的臨床開發也在快速推進。今年5月，耐立克^?獲CDE納入突破性治療品種，用于治療既往經過一線治療的琥珀酸脫氫酶（SDH）缺陷型GIST患者。值得注意的是，這部分患者在全球范圍內仍面臨著無藥可用的困局。  

不過，耐立克^?有望打破這一疾病的治療僵局，其治療GIST患者的臨床數據已經連續第二年入選美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會。在今年ASCO年會上，亞盛醫藥展現了該品種在TKI耐藥的SDH缺陷型GIST患者中顯著的療效及良好的安全性，臨床獲益率（CBR）高達93.8%。楊大俊透露，亞盛醫藥接下來會與中國和美國的藥監部門討論，盡快將針對耐立克^?治療臨床上無藥可醫的SDH缺陷型GIST推進到注冊臨床試驗。  

不難發現，從CML到Ph+ALL，再到SDH缺陷型GIST，亞盛醫藥在耐立克^?的開發上始終聚焦的是臨床上尚未被滿足的患者需求，這是其堅持全球創新、差異化創新的出發點和落腳點，同時，具備“廣譜”抗癌作用的耐立克^?也在不斷釋放臨床潛力，這為該產品未來的市場空間拓展奠定了堅實基礎。  

爆款二：極具市場想象空間的APG-2575  

有觀點指出，創新藥兩年內不能快速上量就會失去市場機會，而兩年后創新藥企業是否有管線產品跟上則是另一重考驗。顯然，耐立克^?作為亞盛醫藥的首個上市品種已經打好了頭陣，而APG-2575將有望接棒續寫全球BIC的爆款故事。  

APG-2575是亞盛醫藥自主研發的新型口服Bcl-2選擇性抑制劑，通過選擇性抑制Bcl-2蛋白，恢復癌細胞的正常凋亡過程，從而達到治療腫瘤的目的。目前，APG-2575正在全球范圍內開展20項臨床研究，迄今已有600多名患者接受了APG-2575治療，其中包括300多名慢性淋巴細胞白血?。–LL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）患者。從現有的臨床數據可以看到，無論是單藥方案還是聯合治療方案，APG-2575都展現出了明顯的創新優勢。  

需要關注的是，全球II期臨床研究初步數據顯示，APG-2575聯合新一代布魯頓酪氨酸激酶抑制劑（BTKi）阿可替尼治療在CLL/SLL患者中呈現出令人振奮的客觀反應率（ORR），該聯合療法在初治人群中的ORR達到100%（16/16），而在復發/難治人群中的ORR達到98%（56/57）。卓越的療效和安全性數據也是美國FDA在于今年8月在提高門檻、緊縮政策背景下，批準亞盛醫藥開展APG-2575用于治療既往接受治療的CLL/SLL患者的全球注冊性III期臨床研究的原因所在。  

與CDE早在2021年底就批準的APG-2575單藥治療R/RCLL/SLL的關鍵注冊二期單臂臨床試驗不同，這次獲美國FDA許可、將于2023年下半年啟動的全球多中心、隨機對照的注冊III期臨床試驗（APG2575CG301）旨在評估APG-2575聯合BTKi用于治療既往接受治療的CLL/SLL患者中的療效和安全性。面對臨床設計的差異，楊大俊解釋道，由于美國已有Bcl-2抑制劑和多款BTKi、單抗藥物上市，照搬國內單藥的設計方案并不合適，選擇將APG-2575聯合BTK抑制劑，是為了讓患者能夠最大程度獲益。  

作為全球第二個、中國首個看到明確療效、并進入關鍵注冊臨床階段的Bcl-2抑制劑，APG-2575在全球層面具BIC潛力體現在兩方面：一是相較于市面上或開發中的其他Bcl-2抑制劑可能需要一個月或以上時間方能完成起始爬坡，APG-2575采用每日梯度遞增的創新給藥方式，可于一周內達到治療劑量，這一特點可能允許該產品提供卓越的便利性，更早達到全效劑量，進而減少整體醫療開支；二是在安全性上，APG-2575的聯合治療保持了與APG-2575單藥治療相當的低腫瘤溶解綜合征（TLS）的發生率，顯著低于同類藥物。  

在業內看來，面對全球每年新增病例超過10萬例的CLL/SLL患者，以及已上市Bcl-2抑制劑超過20億美元的年銷售額，APG-2575的商業化前景非常廣闊。通過未來聯合現階段血液腫瘤領域風頭無兩的BTK抑制劑，APG-2575有望憑借上述兩大優勢復制甚至超越同類藥物的市場表現，實現亞盛醫藥又一全球BIC爆款的傳奇。  

爆款解碼：不斷保持創新，鞏固領先與差異化優勢  

透過耐立克^?和APG-2575這兩大重磅品種的臨床開發過程可以看到，亞盛醫藥的每個選擇都緊緊圍繞著患者未被滿足的臨床需求，堅守著其從出發便錨定的全球創新戰略，這或許是這家本土創新藥企能夠在眾多同行者中脫穎而出的關鍵所在。  

隨著此前的研發項目逐步進入收獲期，楊大俊在現階段對研發立項也有新的思考，他坦言，除臨床開發、生產和銷售團隊外，亞盛醫藥還保留了化學和生物在內的藥物發現團隊?！巴跎倜冉淌谶€是亞盛的首席科學顧問，積極參與藥物發現項目的建立和評估。同時我們也在蘇州研發中心建立了研發團隊，希望未來能夠不斷產生新的項目進入到臨床和市場。從前年開始，我們通過開源節流和蘇州園區政府支持還成立了天使基金，希望在自有的研發和資源外能夠開辟新資源、投早期項目，源源不斷增加未來的產品管線?！?nbsp; 

全球創新的目標同樣離不開生產制造端的支持。繼去年獲準核發藥品生產許可證（A證）后，亞盛醫藥于今年4月獲得由歐盟質量受權人（QualifiedPerson,QP）簽發的GMP（藥品生產質量管理規范）符合性審計報告，其全球產業基地零缺陷通過歐盟QP審計。業界普遍認為，這一進展標志著亞盛醫藥全球產業基地及其質量管理體系已符合歐盟GMP標準，將進一步助力亞盛醫藥向全產業鏈企業高質量轉型，是其邁向全球市場的重要一步。  

而作為一家創新藥企，能否實現“自我造血”是其可持續發展的重要前提。憑借耐立克^?進入醫保后的迅速放量，亞盛醫藥正在加速跨過盈虧平衡線。根據最新半年報，亞盛醫藥收入獲得大幅增長，報告期內實現收入人民幣1.43億元，較去年同期增長49%，主要來源產品銷售及商業化合作收入。具體來看，耐立克^?實現銷售收入人民幣1.08億元，較去年同期增長37%。其中第二季度銷售額同比增長153%，盒數同比增長560%。  

不過，隨著未來治療既往TKI耐藥的CML慢性期患者的新適應癥獲批，耐立克^?顯然將實現新一輪的市場增長。楊大俊指出，耐立克^?這項適應癥的批準會加大滿足臨床患者的需求，“在一代、二代TKI耐藥之后，CML存在突變的患者比例將會增多20%-25%。如果把所有的患者都計算在內，耐立克^?面對的患者人群將增加三到四倍?！?nbsp; 

在耐立克^?成功商業化的助攻下，加上在今年1月成功完成5.5億港元融資，亞盛醫藥的現金流持續獲得改善，繼續保持穩健。截至2023年6月30日，亞盛醫藥貨幣資金余額為人民幣15.8億元。楊大俊表示，現有的現金足夠亞盛醫藥未來兩年的研發費用?！霸谡w特別是經過去年的資本寒冬后，我們本著聚焦核心產品、核心臨床試驗以及開源節流方針，推進公司運營和研發。亞盛醫藥畢竟現在擁有上市產品，除了賬上現金之外每年還有現金入賬，我們對明年還有未來資金以及研發項目推進非常有信心?！?nbsp; 

在本土制藥企業的國際化浪潮下，亞盛醫藥對全球化開發也有獨特考量。楊大俊坦言，亞盛醫藥作為全球創新公司，會將研發和BD同步推進?！拔覀儾粫榱俗鯞D而做BD，而是會從對產品開發最有利、給投資人最大回報角度來考慮?，F階段，特別是美國FDA已經批準APG-2575的Ⅲ期注冊臨床，成藥確定性很大，我們對這樣的產品有充分信心，也有充分的資源和資金保證在全球推進臨床。盡管亞盛團隊雖然不大，只能算中等規模，但擁有從早期發現、到臨床前、到臨床以及商業化全方位能力。我們在美國大部分臨床試驗都是自己推進的，團隊的技術、經驗和能力是保證在全球臨床開發的基礎?！?nbsp; 

對于亞盛醫藥的未來發展展望，楊大俊首先強調仍是扎實做事，把產品推向臨床和市場，通過臨床上安全有效數據來贏得監管部門和市場認可?！盎氐絼撔滤幍某踔?，第一肯定是臨床需求和臨床價值；第二創新藥是高度競爭的行業，我們要不斷保持創新，以鞏固領先以及差異化優勢，這對團隊而言仍具有較大的挑戰。未來還是希望能夠讓產品在中國批準上市，在全球批準上市，用我們的產品給患者帶來價值，同時滿足市場潛力和市場回報?！?nbsp; 

編輯：鄭淼

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