創(chuàng )新藥領(lǐng)域是一個(gè)只爭朝夕的戰場(chǎng)，上市順位從一開(kāi)始就決定了一款產(chǎn)品的命運州刽。但如果一款創(chuàng )新藥擁有全球“同類(lèi)最佳”（Best-in-class,BIC）潛力蕴黎，又趕上了獲批上市的早班車(chē)，其商業(yè)價(jià)值具有足夠的想象空間。在國內一眾創(chuàng )新藥企業(yè)中泥从，手持多款潛在BIC藥物的亞盛醫藥走到了全球聚光燈下。  

無(wú)論是中國首個(gè)且目前唯一獲批上市的第三代BCR-ABL抑制劑耐立克^?（奧雷巴替尼）殉腌，還是中國首個(gè)、全球第二個(gè)進(jìn)入關(guān)鍵注冊臨床研究的Bcl-2選擇性抑制劑的APG-2575诫钓，都成為亞盛醫藥全球BIC爆款打造法的最佳佐證。那么亞盛醫藥是如何持續打造出全球BIC爆款的？這或許能從亞盛醫藥董事長(cháng)兼CEO楊大俊近日接受《醫藥經(jīng)濟報》新媒體中心的采訪(fǎng)中覓得答案。  

  

亞盛醫藥董事長(cháng)兼CEO楊大俊  

楊大俊坦言，亞盛醫藥最早的創(chuàng )始團隊都在美國生物醫藥研發(fā)一線(xiàn)受過(guò)多年教育钦睡，擁有豐富工作實(shí)戰經(jīng)驗，在回國創(chuàng )業(yè)時(shí)就定位要研制全球創(chuàng )新藥。“我們還是專(zhuān)注自身擅長(cháng)的部分竹习，在細胞凋亡領(lǐng)域深耕了近30年。但我們開(kāi)發(fā)的方向也不一定都正確，過(guò)程中也因安全性問(wèn)題或市場(chǎng)競爭落后等原因放棄了很多靶點(diǎn)或藥物冠胯，會(huì )不斷地優(yōu)化和思考產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)和計劃。”  

爆款一：“廣譜”抗癌潛力加速釋放的耐立克^?  

作為中國最早開(kāi)始原創(chuàng )新藥研發(fā)的企業(yè)之一，亞盛醫藥一開(kāi)始就找準了自身的定位和使命，那便是解決中國乃至全球患者尚未滿(mǎn)足的臨床需求枕面。這并非一句空話(huà)敏晤，因為從首個(gè)商業(yè)化品種耐立克^?的適應癥開(kāi)發(fā)上就能看見(jiàn)亞盛醫藥的生動(dòng)實(shí)踐。  

耐立克^?是亞盛醫藥原創(chuàng )1類(lèi)新藥丽讳，對BCR-ABL以及包括T315I突變在內的多種BCR-ABL突變體有突出效果，其上市一舉打破了國內攜T315I突變慢性髓細胞白血病（CML）患者此前無(wú)藥可醫的生存困境猎肄，填補了臨床治療的空白栈虚。而這只是耐立克^?切入市場(chǎng)的起點(diǎn)，楊大俊表示，去年6月遞交的耐立克^?用于治療既往酪氨酸激酶抑制劑（TKI）耐藥的CML慢性期患者的上市申請已完成技術(shù)審評拜轨，近期可獲得批準耕腾，將讓更廣泛的CML患者獲益释移。  

而在CML領(lǐng)域之外，耐立克^?的治療潛力還在不斷被挖掘與驗證。今年7月，耐立克^?獲得國家藥品監督管理局（NMPA）藥物審評中心（CDE）臨床試驗許可耙福，將開(kāi)展聯(lián)合化療對比伊馬替尼聯(lián)合化療治療新診斷的費城染色體陽(yáng)性（Ph+）急性淋巴細胞白血病（ALL）患者的注冊性Ⅲ期研究。這意味著(zhù)耐立克^?有望成為國內首個(gè)用于一線(xiàn)治療Ph+ALL的TKI藥物，是該產(chǎn)品在這一領(lǐng)域開(kāi)發(fā)的重大里程碑蚌匈。  

在楊大俊看來(lái)，判斷耐立克^?成為全球BIC藥物是基于三個(gè)方面的臨床數據：一是針對目前唯一在全球市場(chǎng)上市的三代BCR-ABL抑制劑ponatinib或變構STAMP抑制劑asciminib耐藥的難治性CML和Ph+ALL患者破幅，耐立克^?仍然具有良好的療效；二是相較于同類(lèi)藥物被美國FDA給予心血管毒性、嚴重肝毒性等黑框警告，耐立克^?提供了長(cháng)達近七年的臨床安全性數字；三是對于伴復合突變的CML患者，耐立克^?同樣有效。  

作為一個(gè)多激酶靶點(diǎn)藥物宠能，耐立克^?對KIT瑰氨、PDGF、FLT3等都有抑制作用，而這些突變很多是其他腫瘤的驅動(dòng)基因，例如KIT是胃腸間質(zhì)瘤（GIST）的驅動(dòng)基因捏顺。當前，耐立克^?針對GIST的臨床開(kāi)發(fā)也在快速推進(jìn)劣归。今年5月磷拧，耐立克^?獲CDE納入突破性治療品種嘱疑，用于治療既往經(jīng)過(guò)一線(xiàn)治療的琥珀酸脫氫酶（SDH）缺陷型GIST患者容分。值得注意的是辣恋，這部分患者在全球范圍內仍面臨著(zhù)無(wú)藥可用的困局康谆。  

不過(guò)锁保，耐立克^?有望打破這一疾病的治療僵局贱傀，其治療GIST患者的臨床數據已經(jīng)連續第二年入選美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）年會(huì )。在今年ASCO年會(huì )上，亞盛醫藥展現了該品種在TKI耐藥的SDH缺陷型GIST患者中顯著(zhù)的療效及良好的安全性，臨床獲益率（CBR）高達93.8%。楊大俊透露，亞盛醫藥接下來(lái)會(huì )與中國和美國的藥監部門(mén)討論，盡快將針對耐立克^?治療臨床上無(wú)藥可醫的SDH缺陷型GIST推進(jìn)到注冊臨床試驗睛竣。  

不難發(fā)現，從CML到Ph+ALL，再到SDH缺陷型GIST，亞盛醫藥在耐立克^?的開(kāi)發(fā)上始終聚焦的是臨床上尚未被滿(mǎn)足的患者需求灶伊，這是其堅持全球創(chuàng )新山堵、差異化創(chuàng )新的出發(fā)點(diǎn)和落腳點(diǎn)盏筐，同時(shí)，具備“廣譜”抗癌作用的耐立克^?也在不斷釋放臨床潛力，這為該產(chǎn)品未來(lái)的市場(chǎng)空間拓展奠定了堅實(shí)基礎裕寨。  

爆款二：極具市場(chǎng)想象空間的APG-2575  

有觀(guān)點(diǎn)指出，創(chuàng )新藥兩年內不能快速上量就會(huì )失去市場(chǎng)機會(huì )，而兩年后創(chuàng )新藥企業(yè)是否有管線(xiàn)產(chǎn)品跟上則是另一重考驗。顯然，耐立克^?作為亞盛醫藥的首個(gè)上市品種已經(jīng)打好了頭陣，而APG-2575將有望接棒續寫(xiě)全球BIC的爆款故事。  

APG-2575是亞盛醫藥自主研發(fā)的新型口服Bcl-2選擇性抑制劑狰存，通過(guò)選擇性抑制Bcl-2蛋白，恢復癌細胞的正常凋亡過(guò)程，從而達到治療腫瘤的目的。目前，APG-2575正在全球范圍內開(kāi)展20項臨床研究，迄今已有600多名患者接受了APG-2575治療，其中包括300多名慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）患者。從現有的臨床數據可以看到，無(wú)論是單藥方案還是聯(lián)合治療方案，APG-2575都展現出了明顯的創(chuàng )新優(yōu)勢。  

需要關(guān)注的是，全球II期臨床研究初步數據顯示，APG-2575聯(lián)合新一代布魯頓酪氨酸激酶抑制劑（BTKi）阿可替尼治療在CLL/SLL患者中呈現出令人振奮的客觀(guān)反應率（ORR），該聯(lián)合療法在初治人群中的ORR達到100%（16/16），而在復發(fā)/難治人群中的ORR達到98%（56/57）。卓越的療效和安全性數據也是美國FDA在于今年8月在提高門(mén)檻、緊縮政策背景下，批準亞盛醫藥開(kāi)展APG-2575用于治療既往接受治療的CLL/SLL患者的全球注冊性III期臨床研究的原因所在誉己。  

與CDE早在2021年底就批準的APG-2575單藥治療R/RCLL/SLL的關(guān)鍵注冊二期單臂臨床試驗不同禁偎，這次獲美國FDA許可、將于2023年下半年啟動(dòng)的全球多中心、隨機對照的注冊III期臨床試驗（APG2575CG301）旨在評估APG-2575聯(lián)合BTKi用于治療既往接受治療的CLL/SLL患者中的療效和安全性挪钓。面對臨床設計的差異，楊大俊解釋道，由于美國已有Bcl-2抑制劑和多款BTKi、單抗藥物上市磷雇，照搬國內單藥的設計方案并不合適，選擇將APG-2575聯(lián)合BTK抑制劑，是為了讓患者能夠最大程度獲益。  

作為全球第二個(gè)卷玉、中國首個(gè)看到明確療效、并進(jìn)入關(guān)鍵注冊臨床階段的Bcl-2抑制劑，APG-2575在全球層面具BIC潛力體現在兩方面：一是相較于市面上或開(kāi)發(fā)中的其他Bcl-2抑制劑可能需要一個(gè)月或以上時(shí)間方能完成起始爬坡，APG-2575采用每日梯度遞增的創(chuàng )新給藥方式，可于一周內達到治療劑量浓恶，這一特點(diǎn)可能允許該產(chǎn)品提供卓越的便利性，更早達到全效劑量，進(jìn)而減少整體醫療開(kāi)支；二是在安全性上痕届，APG-2575的聯(lián)合治療保持了與APG-2575單藥治療相當的低腫瘤溶解綜合征（TLS）的發(fā)生率成止，顯著(zhù)低于同類(lèi)藥物。  

在業(yè)內看來(lái)，面對全球每年新增病例超過(guò)10萬(wàn)例的CLL/SLL患者，以及已上市Bcl-2抑制劑超過(guò)20億美元的年銷(xiāo)售額，APG-2575的商業(yè)化前景非常廣闊猛壶。通過(guò)未來(lái)聯(lián)合現階段血液腫瘤領(lǐng)域風(fēng)頭無(wú)兩的BTK抑制劑惑妒，APG-2575有望憑借上述兩大優(yōu)勢復制甚至超越同類(lèi)藥物的市場(chǎng)表現，實(shí)現亞盛醫藥又一全球BIC爆款的傳奇。  

爆款解碼：不斷保持創(chuàng )新，鞏固領(lǐng)先與差異化優(yōu)勢  

透過(guò)耐立克^?和APG-2575這兩大重磅品種的臨床開(kāi)發(fā)過(guò)程可以看到赶掖，亞盛醫藥的每個(gè)選擇都緊緊圍繞著(zhù)患者未被滿(mǎn)足的臨床需求，堅守著(zhù)其從出發(fā)便錨定的全球創(chuàng )新戰略，這或許是這家本土創(chuàng )新藥企能夠在眾多同行者中脫穎而出的關(guān)鍵所在。  

隨著(zhù)此前的研發(fā)項目逐步進(jìn)入收獲期，楊大俊在現階段對研發(fā)立項也有新的思考，他坦言控悬，除臨床開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和銷(xiāo)售團隊外，亞盛醫藥還保留了化學(xué)和生物在內的藥物發(fā)現團隊。“王少萌教授還是亞盛的首席科學(xué)顧問(wèn)，積極參與藥物發(fā)現項目的建立和評估。同時(shí)我們也在蘇州研發(fā)中心建立了研發(fā)團隊，希望未來(lái)能夠不斷產(chǎn)生新的項目進(jìn)入到臨床和市場(chǎng)。從前年開(kāi)始弃薛，我們通過(guò)開(kāi)源節流和蘇州園區政府支持還成立了天使基金，希望在自有的研發(fā)和資源外能夠開(kāi)辟新資源、投早期項目忱沦，源源不斷增加未來(lái)的產(chǎn)品管線(xiàn)“殖荩”  

全球創(chuàng )新的目標同樣離不開(kāi)生產(chǎn)制造端的支持。繼去年獲準核發(fā)藥品生產(chǎn)許可證（A證）后，亞盛醫藥于今年4月獲得由歐盟質(zhì)量受權人（QualifiedPerson,QP）簽發(fā)的GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范）符合性審計報告胰丁，其全球產(chǎn)業(yè)基地零缺陷通過(guò)歐盟QP審計。業(yè)界普遍認為幕侠，這一進(jìn)展標志著(zhù)亞盛醫藥全球產(chǎn)業(yè)基地及其質(zhì)量管理體系已符合歐盟GMP標準，將進(jìn)一步助力亞盛醫藥向全產(chǎn)業(yè)鏈企業(yè)高質(zhì)量轉型，是其邁向全球市場(chǎng)的重要一步。  

而作為一家創(chuàng )新藥企，能否實(shí)現“自我造血”是其可持續發(fā)展的重要前提婿音。憑借耐立克^?進(jìn)入醫保后的迅速放量，亞盛醫藥正在加速跨過(guò)盈虧平衡線(xiàn)。根據最新半年報，亞盛醫藥收入獲得大幅增長(cháng)，報告期內實(shí)現收入人民幣1.43億元，較去年同期增長(cháng)49%距误，主要來(lái)源產(chǎn)品銷(xiāo)售及商業(yè)化合作收入。具體來(lái)看焚挠，耐立克^?實(shí)現銷(xiāo)售收入人民幣1.08億元，較去年同期增長(cháng)37%坑夯。其中第二季度銷(xiāo)售額同比增長(cháng)153%，盒數同比增長(cháng)560%祖修。  

不過(guò)莺茉，隨著(zhù)未來(lái)治療既往TKI耐藥的CML慢性期患者的新適應癥獲批，耐立克^?顯然將實(shí)現新一輪的市場(chǎng)增長(cháng)。楊大俊指出屈溉，耐立克^?這項適應癥的批準會(huì )加大滿(mǎn)足臨床患者的需求，“在一代巍耗、二代TKI耐藥之后阶界，CML存在突變的患者比例將會(huì )增多20%-25%。如果把所有的患者都計算在內栗恩，耐立克^?面對的患者人群將增加三到四倍。”  

在耐立克^?成功商業(yè)化的助攻下，加上在今年1月成功完成5.5億港元融資，亞盛醫藥的現金流持續獲得改善，繼續保持穩健。截至2023年6月30日蕾哟，亞盛醫藥貨幣資金余額為人民幣15.8億元箫驴。楊大俊表示候慧，現有的現金足夠亞盛醫藥未來(lái)兩年的研發(fā)費用±泵蓿“在整體特別是經(jīng)過(guò)去年的資本寒冬后砚天，我們本著(zhù)聚焦核心產(chǎn)品、核心臨床試驗以及開(kāi)源節流方針忙迁，推進(jìn)公司運營(yíng)和研發(fā)柿尼。亞盛醫藥畢竟現在擁有上市產(chǎn)品，除了賬上現金之外每年還有現金入賬梨伸，我們對明年還有未來(lái)資金以及研發(fā)項目推進(jìn)非常有信心。”  

在本土制藥企業(yè)的國際化浪潮下，亞盛醫藥對全球化開(kāi)發(fā)也有獨特考量乖昧。楊大俊坦言霉颠，亞盛醫藥作為全球創(chuàng )新公司桃鼓，會(huì )將研發(fā)和BD同步推進(jìn)。“我們不會(huì )為了做BD而做BD，而是會(huì )從對產(chǎn)品開(kāi)發(fā)最有利葡公、給投資人最大回報角度來(lái)考慮∽膳ⅲ現階段膨疏，特別是美國FDA已經(jīng)批準APG-2575的Ⅲ期注冊臨床院江，成藥確定性很大抽顽，我們對這樣的產(chǎn)品有充分信心，也有充分的資源和資金保證在全球推進(jìn)臨床褒碌。盡管亞盛團隊雖然不大，只能算中等規模，但擁有從早期發(fā)現钮核、到臨床前、到臨床以及商業(yè)化全方位能力。我們在美國大部分臨床試驗都是自己推進(jìn)的欧酸，團隊的技術(shù)氢哮、經(jīng)驗和能力是保證在全球臨床開(kāi)發(fā)的基礎辖疏∠坏В”  

對于亞盛醫藥的未來(lái)發(fā)展展望欠侯，楊大俊首先強調仍是扎實(shí)做事惯捉，把產(chǎn)品推向臨床和市場(chǎng)蜀干，通過(guò)臨床上安全有效數據來(lái)贏(yíng)得監管部門(mén)和市場(chǎng)認可。“回到創(chuàng )新藥的初衷，第一肯定是臨床需求和臨床價(jià)值喻犁；第二創(chuàng )新藥是高度競爭的行業(yè)蜀铲，我們要不斷保持創(chuàng )新把夸，以鞏固領(lǐng)先以及差異化優(yōu)勢巫紧，這對團隊而言仍具有較大的挑戰。未來(lái)還是希望能夠讓產(chǎn)品在中國批準上市，在全球批準上市挖帘，用我們的產(chǎn)品給患者帶來(lái)價(jià)值卫枝，同時(shí)滿(mǎn)足市場(chǎng)潛力和市場(chǎng)回報襟己。”  

編輯：鄭淼

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