國際化是檢驗藥企和藥物價值的“試金石”，而通過在美國等成熟市場開展國際多中心臨床試驗注冊上市，是藥企“出?！钡某Ｒ巹幼?。但在近年來，隨著美國FDA提高審評門檻，監管日益趨嚴，闖關這一全球醫藥市場的“夢想之地”顯得愈發艱難，也更加考驗藥企臨床開發實力和藥物創新成色。不過就在這樣的背景下，仍有部分創新藥企攜著重磅潛力品種，逆勢叩響了美國FDA的大門。  

近日，美國FDA正式同意亞盛醫藥核心品種Bcl-2選擇性抑制劑Lisaftoclax（APG-2575）開展一項全球關鍵注冊性III期臨床研究，用于治療既往接受治療的慢性淋巴細胞白血?。–LL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）患者。憑借在前期研究中展現出的良好有效性和安全性，APG-2575被視為亞盛醫藥繼耐立克?（奧雷巴替尼）之后打造的又一款全球BIC潛力產品，并有望成為下一個國產創新藥“出?！钡闹匕跽◤?，此次獲得美國FDA許可無疑增強了這一確定性。  

逐步兌現國際化發展承諾

在國內一眾開發原創新藥的藥企中，亞盛醫藥被認為是較為特別的存在。在絕大多數創新藥企蜂擁而上熱門靶點和賽道時，亞盛醫藥則是基于管理團隊的核心優勢，選擇做自己最擅長的事情，通過聚焦中國乃至全球患者尚未滿足的臨床需求，持續踐行著自身的全球創新戰略。  

基于自主構建的蛋白-蛋白相互作用靶向藥物設計平臺，亞盛醫藥在這些年已然建立起了以細胞凋亡通道靶向藥物為核心，激酶抑制劑等為補充的產品研發管線。截至目前，亞盛醫藥已將9個1類小分子新藥產品推進至臨床開發或上市階段，其中包括抑制Bcl-2、IAP或MDM2-p53等細胞凋亡通路關鍵蛋白的抑制劑，以及新一代針對癌癥治療中出現的激酶突變體的抑制劑等。  

值得注意的是，在國產創新藥研發同質化嚴重的環境下，亞盛醫藥開發的這些創新藥產品顯得卓爾不群，尤其是這些藥物的臨床開發進度均處于中國乃至全球前沿。以首個上市并已實現商業化品種奧雷巴替尼為例，這是由亞盛醫藥原創的1類新藥，為口服第三代TKI，是中國首個且唯一獲批上市的第三代BCR-ABL靶向耐藥慢性髓細胞白血?。–ML）治療藥物，對BCR-ABL以及包括T315I突變在內的多種BCR-ABL突變體有突出效果。  

此次國際臨床開發獲得重大進展的APG-2575同樣被寄予了厚望。該藥物是由亞盛醫藥自主研發的新型口服Bcl-2選擇性抑制劑，能夠通過選擇性抑制Bcl-2蛋白，恢復癌細胞的正常凋亡過程，從而達到治療腫瘤的目的。已有的臨床數據不僅證實APG-2575在全球層面具備Best-in-class潛力，同時亦使其成為全球第二個、中國首個看到明確療效、并進入關鍵注冊臨床階段的Bcl-2抑制劑。  

從“全球領先”“中國首個”這些關鍵詞不難發現，亞盛醫藥預設的發展目標始終是放眼全球。前瞻性、戰略性、系統性的布局，不僅讓亞盛醫藥在創新藥研發進展上全球排名靠前，也讓其在當前國內藥企的“出?！崩顺敝猩砦活I先。此番這項開展全球關鍵注冊性III期臨床試驗的獲批，不僅是APG-2575向躋身國際競爭陣營邁出的關鍵一步，也是亞盛醫藥對開展海外注冊試驗和國際化發展承諾的逐步兌現。  

目前，APG-2575正在全球范圍內開展19項臨床研究，迄今已有600多名患者接受了該藥物治療，其中也包括了300多名CLL/SLL患者。在業內看來，將于2023年下半年啟動的這項針對APG-2575的全球關鍵注冊性III期臨床試驗，將成為亞盛醫藥踐行國際化戰略的重大里程碑，并以此為始帶動旗下奧雷巴替尼等核心品種后續的海外關鍵注冊臨床開發，進一步拓寬其未來發展的廣闊空間。  

臨床創新價值獲廣泛認可

在國內藥品集采和醫保談判等政策的常態化推進下，創新藥的利潤空間被極大壓縮，向更廣袤的海外市場進軍，追求更大的市場回報，成為本土創新藥企們的共同選擇。但不置可否的是，近年來國產創新藥成功實現“出?！钡陌咐缚蓴?，尤其是在全球成熟市場的藥品監管政策逐步趨嚴的當下，國內藥企在國際化道路上充滿了不確定性。  

作為全球創新藥最大的銷售市場，美國理所應當地成為國內藥企國際化均會布局的重點領域。但從2021年開始，美國FDA驟然收緊了新藥審查標準，并有意對加速批準的藥物施加更多監管。在此期間，百時美施貴寶的Opdivo、默沙東的Keytruda、阿斯利康的Imfinzi都先后撤回了自己加速獲批的適應癥，而信達生物的信迪利單抗、和黃醫藥的索凡替尼的上市申請先后亦遭到美國FDA拒絕。  

而嚴監管態勢仍在持續，美國FDA在今年3月發布了“腫瘤藥物加速審批的臨床設計指南”初稿，向所有試圖繼續沿此路徑申報的研究者給出了具體指引。在業界看來，該指南的核心意圖就是要收緊加速審批的尺度，提高用于支持審批的臨床依據標準。業界普遍認為，藥物審批是一個科學性含量極高的過程，隨著美國FDA對常規加速審批路徑收窄，開展確證性的III期臨床試驗將成為藥企闖關美國FDA的必選動作。  

但有數據顯示，在藥物開發階段轉化成功率上，從II期臨床到III期臨床的成功率在四個階段中最低，僅為28.9%，這是因為II期臨床不僅是首次在人體中進行概念性驗證試驗，也是決定臨床試驗是否繼續的關鍵節點。而此次亞盛醫藥的APG-2575作為國產創新藥，在大環境整體不容樂觀的背景下，能夠獲得美國FDA同意開展全球關鍵注冊性III期臨床研究許可實屬不易。不過，基于對APG-2575臨床價值的判斷，這也并未超過業界的預期。  

過往研究表明，APG-2575在CLL/SLL患者中具有強勁的單藥和聯合治療潛力，被認為是一種更安全、有效且便捷的治療選擇。該藥物的全球II期臨床研究初步數據顯示，APG-2575聯合新一代布魯頓酪氨酸激酶抑制劑（BTKi）阿可替尼治療在CLL/SLL患者中呈現出令人振奮的客觀反應率（ORR），該聯合療法在初治人群中的ORR達到100%（16/16），而在復發/難治人群中的ORR達到98%（56/57）。  

一直以最嚴格、最科學的食品藥品監管而聞名于世界的美國FDA，顯然不會拒絕亞盛醫藥對APG-2575展開下一臨床試驗階段的探索。此前，APG-2575已在美國獲得關于CLL以及急性髓系白血?。ˋML）、濾泡性淋巴瘤（FL）及多發性骨髓瘤（MM）等其他適應癥的五個孤兒藥資格認定，這也足以體現美國FDA對APG-2575創新價值的認可。  

顯著優勢彰顯廣闊市場潛力  

APG-2575在國際臨床開發獲得的重大進展給國產創新藥“出?！痹鎏砹诵判暮偷讱?，不過APG-2575更大的關注點在于，其與BTK抑制劑形成的聯合療法具有廣闊的臨床應用前景和市場潛力。  

CLL/SLL是成人白血病最常見的類型，占西方國家白血病病例的四分之一，全球每年新增病例超過10萬例。盡管當前的免疫療法、化療和BTK抑制劑等一線治療對初治患者有顯著反應，但復發和耐藥是主要的臨床挑戰。當前，CLL/SLL這種疾病仍屬無法治愈的范疇，且帶有惡性預后指標的患者通常面臨早期復發、有效時間短及╱或無治療期的威脅，迫切需要新的治療選擇。  

面對CLL/SLL治療中仍然存在的顯著、未滿足臨床需求，APG-2575的單藥治療及聯合BTKi治療均顯示出出色的持久療效及安全性，其聯合療法的臨床應用趨勢漸顯。此次APG-2575獲得許可的這項研究是一項全球多中心、隨機對照的注冊III期臨床試驗（APG2575CG301），旨在評估APG-2575聯合BTK抑制劑用于治療既往接受治療的CLL/SLL患者中的療效和安全性。若未來該研究推進順利，有望讓全球CLL/SLL患者盡早獲益。  

正如亞盛醫藥首席醫學官翟一帆博士所言：“隨著基礎研究以及靶向治療的不斷突破，CLL/SLL患者的生存期有所延長，但這一領域治療仍存在諸多挑戰，亟需療效與安全性俱佳的新療法問世。APG-2575是公司細胞凋亡管線重要品種，在前期研究中展現出很好的有效性和安全性，具全球Best-in-class潛力。此次全球關鍵注冊III期研究的獲批是該品種全球臨床開發進程中的重要里程碑，讓我們深受鼓舞?！?nbsp; 

亞盛醫藥臨床開發高級副總經理陳字博士表示：“APG-2575此前已有超過600例受試者臨床應用，其中CLL/SLL超過300例，療效和安全性得到了充分驗證，詳實的數據是這次獲批的重要基礎?！?nbsp; 

另一方面，APG-2575的市場潛力同樣不容小覷。艾伯維開發的維奈克拉是目前全球唯一一款上市的Bcl-2抑制劑，在2016年獲FDA批準上市后，其銷售額便一路高歌猛進。在2022年，維奈克拉的銷售額達到20.1億美元，同比增長10.4%；在2023年上半年，維奈克拉依然保持著良好增長勢頭，銷售額達到11.09億美元，同比增長13.4%。另據艾伯維預計，維奈克拉峰值銷售有望在2026年將達到60億美元。  

相對于同類藥物，APG-2575具有多項顯著優勢。在通常情況下，APG-2575的起始每日劑量爬坡，可于一周內達到治療劑量，但市面上或開發中的其他Bcl-2抑制劑可能需要一個月或以上時間方能完成起始爬坡。這種特點可能允許APG-2575提供卓越的便利性，更早達到全效劑量，進而減少整體醫療開支。其次在安全性方面，APG-2575的聯合治療保持了與APG-2575單藥治療相當的低腫瘤溶解綜合征（TLS）的發生率，顯著低于同類藥物。  

從上述兩點來看，若能聯合當前風頭正盛的BTK抑制劑，APG-2575或將復制同類藥物的市場成功，極有可能成為下一個國產創新藥“出?！钡闹匕跽◤?。而除了此次美國FDA批準亞盛醫藥開展APG-2575全球注冊III期臨床研究外，事實上CDE早在2021年底就批準了APG-2575治療R/RCLL/SLL（復發難治性慢淋）的關鍵注冊二期單臂臨床，亞盛醫藥或可通過該項試驗積極結果率先在國內申報上市，率先拿下國內市場Bcl-2抑制劑的入場券，提前實現商業化價值。  

編輯：艾倫

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