腫瘤壞死因子（TNF）樣配體1A（TL1A）作為自身免疫和炎癥性疾病治療領(lǐng)域的矚目靶點(diǎn)，目前已吸引了多家跨國藥企的關(guān)注征耿。

日前，艾伯維和明濟生物共同宣布簽署一項開(kāi)發(fā)FG-M701的許可協(xié)議展稼。根據協(xié)議條款，艾伯維將獲得FG-M701在全球進(jìn)行開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨家許可權碑隆，明濟生物將獲得1.5億美元首付款和近期里程碑付款，并有資格獲得后續高達15.6億美元的臨床開(kāi)發(fā)症丁、監管注冊和商業(yè)化里程碑付款，以及高達凈銷(xiāo)售額低兩位數比例的分級特許權使用費。

據悉，FG-M701是一種用于治療炎癥性腸蝉迳（IBD）的下一代TL1A抗體宪肖，目前正處于臨床前開(kāi)發(fā)階段肮贰。相較于第一代TL1A抗體，FG-M701具有潛在的成為同類(lèi)最佳的功能特性，旨在為IBD治療提供更佳的療效并減少用藥頻率。

當前，全球在研TL1A項目并不多，艾伯維通過(guò)與明濟生物交易獲得一款臨床前階段的TL1A單抗驯坚，顯然是出于鞏固其在自免領(lǐng)域領(lǐng)先優(yōu)勢的考慮。同時(shí)，在TNF-α生物類(lèi)似藥都已泛濫的情況下，艾伯維正在為專(zhuān)利保護到期的修美樂(lè )尋覓一款極具潛力的補位產(chǎn)品，押寶TL1A單抗便是其選擇之一。

事實(shí)上，不僅是艾伯維，默沙東、羅氏以及賽諾菲等制藥巨頭均憑借前瞻性的市場(chǎng)洞察，相繼加入了TL1A靶點(diǎn)的研發(fā)競賽迁搜。

修美樂(lè )跌落神壇

艾伯維加快尋覓替補

炎癥性腸病（IBD）主要包括克羅恩驳侔颉（CD）和潰瘍性結腸炎（UC），是以腸道炎癥和上皮損傷為病理特征累及消化道的復發(fā)性、炎癥性疾病。當前，全球約有 600-800 萬(wàn)IBD患者，廣泛的市場(chǎng)也給企業(yè)帶來(lái)了強勁收入的可能性。

公開(kāi)數據顯示，僅在美國，針對IBD的先進(jìn)療法就有近150億美元的商業(yè)市場(chǎng)，并且市場(chǎng)規模還在持續增長(cháng)。而據預測辟犀，中國IBD藥物治療市場(chǎng)未來(lái)五年規模將保持持續增長(cháng)態(tài)勢准潭，到2024年有望突破100億元，年均復合增長(cháng)率達到5.5%。

目前芬骄，用于治療IBD的靶向生物制劑例如抗TNF-α單抗，已在臨床上被廣泛使用碗螟。而TNF-α靶點(diǎn)在炎癥性疾病治療市場(chǎng)中的重要性已經(jīng)顯而易見(jiàn)渊抄，修美樂(lè )（阿達木單抗）作為T(mén)NF-α抑制劑的代表藥物，自上市以來(lái)累計銷(xiāo)售額已超2000億美元。憑借修美樂(lè )的龐大市場(chǎng)汞侠，艾伯維雄居自免疾病領(lǐng)域“王座”。

隨著(zhù)修美樂(lè )的專(zhuān)利權到期，市場(chǎng)上出現了多款其生物類(lèi)似藥昆城，這些后來(lái)者開(kāi)始分割原本由修美樂(lè )主導的市場(chǎng)。重重“圍剿”之下篮洁，修美樂(lè )2023年銷(xiāo)售收入下滑32.2%至144.04億美元，這讓艾伯維切實(shí)感受到了市場(chǎng)份額流失的寒氣。在2024年第一季度，艾伯維實(shí)現總營(yíng)收123億美元，同比增長(cháng)1.6%势浙。其中与锐，修美樂(lè )銷(xiāo)量22.7億美元，同比下降35.9%，市場(chǎng)加速丟失。

事實(shí)上型诚，自免疾病一直是艾伯維重點(diǎn)聚焦的領(lǐng)域羞迷。2013年1月從雅培拆分上市至今沃测，艾伯維的市值從180億美元漲到超過(guò)2500億美元晨横，儼然已是全球制藥企業(yè)中堪稱(chēng)巨無(wú)霸的存在赴谆。自免領(lǐng)域的領(lǐng)先也為艾伯維帶來(lái)了豐厚的回報，2023年，老藥修美樂(lè )加上“雙子星”——烏帕替尼和Skyrizi，三個(gè)產(chǎn)品創(chuàng )造了260億美元的營(yíng)收光剧。

大單品固然是優(yōu)勢赋掩，但對于原研藥企來(lái)說(shuō)蟹但，專(zhuān)利懸崖卻是其邁不過(guò)去的一道坎。修美樂(lè )在歐洲的專(zhuān)利于2018年10月已經(jīng)到期，2023年其美國專(zhuān)利保護也失效摔笤。有觀(guān)點(diǎn)指出，面對即將到來(lái)的銷(xiāo)售利空，艾伯維依然能借著(zhù)自己龐大的用戶(hù)基礎蚌堵，享受一段時(shí)間的用戶(hù)基數福利，但隨著(zhù)生物類(lèi)似藥的大面積出現，修美樂(lè )還是存在斷崖式下跌的可能性姆打。

艾伯維此次與明濟生物交易的核心產(chǎn)品FG-M701是一種靶向TL1A的全人源單克隆抗體谆熔，也是明濟生物首款自免管線(xiàn)殉酬。TL1A全稱(chēng)為腫瘤壞死因子樣細胞因子1A，屬于TNF超家族的一員狈定，與更為人熟知的經(jīng)典靶點(diǎn)TNF-α（又稱(chēng)TNFSF1A）是“兄弟”關(guān)系览闰，該靶點(diǎn)在IBD中已獲得臨床驗證。

針對優(yōu)勢業(yè)務(wù)康抒，擴大產(chǎn)品組合，通過(guò)以量取勝來(lái)占領(lǐng)和保有市場(chǎng)份額是必然選擇。在業(yè)內看來(lái)，TL1A單抗優(yōu)先開(kāi)發(fā)的IBD領(lǐng)域也是艾伯維的“優(yōu)勢區”。修美樂(lè )分別于2007年和2012年在美國獲批CD和UC適應癥，艾伯維借此在IBD領(lǐng)域已積累了十多年的研發(fā)經(jīng)驗和商業(yè)化經(jīng)驗。TL1A單抗算是對修美樂(lè )專(zhuān)利到期的補位，這也符合艾伯維在自免領(lǐng)域多樣化布局的戰略。

自免領(lǐng)域兵家必爭

TL1A成下一爆款靶點(diǎn)篮幢？

一直以來(lái)，自免領(lǐng)域是跨國藥企繼腫瘤藥市場(chǎng)后的必爭之地歼躬。全球已知的自免疾病有100余種，影響著(zhù)全球7.6%至9.4%的人口，而現在已上市的大品種靶向藥覆蓋的適應癥不到30個(gè)。而由于免疫系統通路之間相互影響，自免疾病之間存在共患率，其中有19種自免疾病的共病率為10.2%肮疗，新藥或老藥可開(kāi)發(fā)的適應癥范圍都很大，容易誕生大單品。

TL1A靶點(diǎn)阻斷機制在炎癥和纖維疾病中有廣泛的應用潛力教拆，目前臨床已驗證能用于治療IBD。盡管目前業(yè)界對于TL1A靶點(diǎn)誕生具有廣泛影響力的大單品尚處于觀(guān)望階段眶衙，但這一靶點(diǎn)無(wú)疑已經(jīng)吸引了多家跨國藥企的爭相切入，TL1A賽道已然開(kāi)始升溫。

目前，已有多款針對TL1A靶點(diǎn)的藥物在研，適應癥主要集中在UC埃账、CD等胃腸道自免性疾病上簇抵。臨床開(kāi)發(fā)進(jìn)度最快的產(chǎn)品要數默沙東以108億美元現金收購Prometheus公司的MK-7240（原研發(fā)代號為PRA023），目前已經(jīng)進(jìn)入到臨床Ⅲ期钟牛。

今年5月藤侦，默沙東已經(jīng)啟動(dòng)一項MK-7240注射用濃縮液治療中度至重度UC的國際多中心（含中國）Ⅲ期臨床研究。該研究旨在評估MK-7240注射用濃縮液在中度至重度活動(dòng)性UC受試者中的有效性和安全性。該試驗計劃國際入組1080例患者，中國入組124例患者。

此外，羅氏以72.5億美元從Roivant獲得了RVT-3101的美國和日本權益何吝，該在研藥物目前正處于Ⅱ期臨床階段疟弹，預計將啟動(dòng)Ⅲ期臨床；賽諾菲從Teva引進(jìn)的TEV-574也處于臨床Ⅱb臨床試驗癣防；其余產(chǎn)品均處于臨床Ⅰ期和臨床早期階段掌桩。

其中，RVT-3101是首個(gè)展現出維持期治療成果的TL1A單抗，其表現讓人矚目。不論是臨床緩解率還是內鏡評分指標，RVT-3101都展現出了與誘導期相似的優(yōu)異成果。TUSCANY-2是一項大型、全球性、隨機、雙盲、安慰劑對照的劑量范圍Ⅱb期研究酥芜，旨在評估RVT-3101在中度至重度UC成年參與者中的療效笑落、安全性和藥代動(dòng)力學(xué)了酌。

在這項為期56周的研究中，研究者在第14周測量了誘導期的關(guān)鍵療效分析，將RVT-3101的不同劑量與安慰劑進(jìn)行比較。數據顯示，臨床緩解率在第14周為29%舰涌，第56周為36%；內窺鏡檢查改善率在第14周為36%，第56周為50%们拍；內鏡緩解率第14周為11%，第56周為21%。

隨著(zhù)羅氏、默沙東和賽諾菲等多家跨國藥企巨頭通過(guò)收購/合作方式布局TL1A，以及此番艾伯維的入局參與崎脉，TL1A靶點(diǎn)的熱度正在不斷上升，成為行業(yè)關(guān)注的焦點(diǎn)。

值得一提的是玉转，自免領(lǐng)域不僅誕生過(guò)“藥王”修美樂(lè )，還為跨國藥企們培育了多個(gè)“重磅炸彈”產(chǎn)品蚤延。

自免“新王”Dupixent是賽諾菲和再生元聯(lián)合開(kāi)發(fā)的一款抗IL-4Rα單抗，可選擇性抑制IL-4/IL-13介導的關(guān)鍵信號，阻斷Th2型炎癥通路芭狠，減輕Th2型炎癥的病理性反應，治療Th2型炎癥相關(guān)疾病疹味。自2017年首次獲批以來(lái)，Dupixent銷(xiāo)售額取得迅猛增長(cháng)写寄，從2017年的2.19億歐元攀升至2023年的107.15億歐元。如今，Dupixent已成為支撐賽諾菲業(yè)績(jì)增長(cháng)的絕對主力，貢獻了約1/4的收入拜拆。

無(wú)獨有偶，Stelara不僅是強生自免版塊增長(cháng)的主要驅動(dòng)力渡紫，也是強生制藥業(yè)務(wù)最暢銷(xiāo)的單品。強生制藥2023年財報顯示，Stelara年度銷(xiāo)售額同比增長(cháng)11.7%至108.58億美元，正式踏入百億美元俱樂(lè )部芳灶。此外漩绵，武田開(kāi)發(fā)的IBD用藥Entyvio在2023年也實(shí)現7742億日元的銷(xiāo)售收入，折合約54.14億美元。

多款自免藥物出色的市場(chǎng)表現，增強了TL1A靶點(diǎn)藥物能夠替補修美樂(lè )的說(shuō)服力。目前，自免領(lǐng)域未被滿(mǎn)足需求大，且大部分適應癥的競爭格局還是一片藍海。在業(yè)內看來(lái)，由于疾病發(fā)病機理，自免領(lǐng)域開(kāi)發(fā)成功的產(chǎn)品具有“A pipeline in a drug（異病同治）”的潛質(zhì)，類(lèi)似PD-1抑制劑荆序、TNF-a抗體等藥物擁有多個(gè)適應癥浇禀。隨著(zhù)研發(fā)競賽的升溫和市場(chǎng)預期的提升倚逢，TL1A靶點(diǎn)藥物或擁有更多可能吩世。