腫瘤壞死因子（TNF）樣配體1A（TL1A）作為自身免疫和炎癥性疾病治療領域的矚目靶點，目前已吸引了多家跨國藥企的關注。

日前，艾伯維和明濟生物共同宣布簽署一項開發FG-M701的許可協議。根據協議條款，艾伯維將獲得FG-M701在全球進行開發、生產和商業化的獨家許可權，明濟生物將獲得1.5億美元首付款和近期里程碑付款，并有資格獲得后續高達15.6億美元的臨床開發、監管注冊和商業化里程碑付款，以及高達凈銷售額低兩位數比例的分級特許權使用費。

據悉，FG-M701是一種用于治療炎癥性腸?。↖BD）的下一代TL1A抗體，目前正處于臨床前開發階段。相較于第一代TL1A抗體，FG-M701具有潛在的成為同類最佳的功能特性，旨在為IBD治療提供更佳的療效并減少用藥頻率。

當前，全球在研TL1A項目并不多，艾伯維通過與明濟生物交易獲得一款臨床前階段的TL1A單抗，顯然是出于鞏固其在自免領域領先優勢的考慮。同時，在TNF-α生物類似藥都已泛濫的情況下，艾伯維正在為專利保護到期的修美樂尋覓一款極具潛力的補位產品，押寶TL1A單抗便是其選擇之一。

事實上，不僅是艾伯維，默沙東、羅氏以及賽諾菲等制藥巨頭均憑借前瞻性的市場洞察，相繼加入了TL1A靶點的研發競賽。

修美樂跌落神壇

艾伯維加快尋覓替補

炎癥性腸?。↖BD）主要包括克羅恩?。–D）和潰瘍性結腸炎（UC），是以腸道炎癥和上皮損傷為病理特征累及消化道的復發性、炎癥性疾病。當前，全球約有 600-800 萬IBD患者，廣泛的市場也給企業帶來了強勁收入的可能性。

公開數據顯示，僅在美國，針對IBD的先進療法就有近150億美元的商業市場，并且市場規模還在持續增長。而據預測，中國IBD藥物治療市場未來五年規模將保持持續增長態勢，到2024年有望突破100億元，年均復合增長率達到5.5%。

目前，用于治療IBD的靶向生物制劑例如抗TNF-α單抗，已在臨床上被廣泛使用。而TNF-α靶點在炎癥性疾病治療市場中的重要性已經顯而易見，修美樂（阿達木單抗）作為TNF-α抑制劑的代表藥物，自上市以來累計銷售額已超2000億美元。憑借修美樂的龐大市場，艾伯維雄居自免疾病領域“王座”。

隨著修美樂的專利權到期，市場上出現了多款其生物類似藥，這些后來者開始分割原本由修美樂主導的市場。重重“圍剿”之下，修美樂2023年銷售收入下滑32.2%至144.04億美元，這讓艾伯維切實感受到了市場份額流失的寒氣。在2024年第一季度，艾伯維實現總營收123億美元，同比增長1.6%。其中，修美樂銷量22.7億美元，同比下降35.9%，市場加速丟失。

事實上，自免疾病一直是艾伯維重點聚焦的領域。2013年1月從雅培拆分上市至今，艾伯維的市值從180億美元漲到超過2500億美元，儼然已是全球制藥企業中堪稱巨無霸的存在。自免領域的領先也為艾伯維帶來了豐厚的回報，2023年，老藥修美樂加上“雙子星”——烏帕替尼和Skyrizi，三個產品創造了260億美元的營收。

大單品固然是優勢，但對于原研藥企來說，專利懸崖卻是其邁不過去的一道坎。修美樂在歐洲的專利于2018年10月已經到期，2023年其美國專利保護也失效。有觀點指出，面對即將到來的銷售利空，艾伯維依然能借著自己龐大的用戶基礎，享受一段時間的用戶基數福利，但隨著生物類似藥的大面積出現，修美樂還是存在斷崖式下跌的可能性。

艾伯維此次與明濟生物交易的核心產品FG-M701是一種靶向TL1A的全人源單克隆抗體，也是明濟生物首款自免管線。TL1A全稱為腫瘤壞死因子樣細胞因子1A，屬于TNF超家族的一員，與更為人熟知的經典靶點TNF-α（又稱TNFSF1A）是“兄弟”關系，該靶點在IBD中已獲得臨床驗證。

針對優勢業務，擴大產品組合，通過以量取勝來占領和保有市場份額是必然選擇。在業內看來，TL1A單抗優先開發的IBD領域也是艾伯維的“優勢區”。修美樂分別于2007年和2012年在美國獲批CD和UC適應癥，艾伯維借此在IBD領域已積累了十多年的研發經驗和商業化經驗。TL1A單抗算是對修美樂專利到期的補位，這也符合艾伯維在自免領域多樣化布局的戰略。

自免領域兵家必爭

TL1A成下一爆款靶點？

一直以來，自免領域是跨國藥企繼腫瘤藥市場后的必爭之地。全球已知的自免疾病有100余種，影響著全球7.6%至9.4%的人口，而現在已上市的大品種靶向藥覆蓋的適應癥不到30個。而由于免疫系統通路之間相互影響，自免疾病之間存在共患率，其中有19種自免疾病的共病率為10.2%，新藥或老藥可開發的適應癥范圍都很大，容易誕生大單品。

TL1A靶點阻斷機制在炎癥和纖維疾病中有廣泛的應用潛力，目前臨床已驗證能用于治療IBD。盡管目前業界對于TL1A靶點誕生具有廣泛影響力的大單品尚處于觀望階段，但這一靶點無疑已經吸引了多家跨國藥企的爭相切入，TL1A賽道已然開始升溫。

目前，已有多款針對TL1A靶點的藥物在研，適應癥主要集中在UC、CD等胃腸道自免性疾病上。臨床開發進度最快的產品要數默沙東以108億美元現金收購Prometheus公司的MK-7240（原研發代號為PRA023），目前已經進入到臨床Ⅲ期。

今年5月，默沙東已經啟動一項MK-7240注射用濃縮液治療中度至重度UC的國際多中心（含中國）Ⅲ期臨床研究。該研究旨在評估MK-7240注射用濃縮液在中度至重度活動性UC受試者中的有效性和安全性。該試驗計劃國際入組1080例患者，中國入組124例患者。

此外，羅氏以72.5億美元從Roivant獲得了RVT-3101的美國和日本權益，該在研藥物目前正處于Ⅱ期臨床階段，預計將啟動Ⅲ期臨床；賽諾菲從Teva引進的TEV-574也處于臨床Ⅱb臨床試驗；其余產品均處于臨床Ⅰ期和臨床早期階段。

其中，RVT-3101是首個展現出維持期治療成果的TL1A單抗，其表現讓人矚目。不論是臨床緩解率還是內鏡評分指標，RVT-3101都展現出了與誘導期相似的優異成果。TUSCANY-2是一項大型、全球性、隨機、雙盲、安慰劑對照的劑量范圍Ⅱb期研究，旨在評估RVT-3101在中度至重度UC成年參與者中的療效、安全性和藥代動力學。

在這項為期56周的研究中，研究者在第14周測量了誘導期的關鍵療效分析，將RVT-3101的不同劑量與安慰劑進行比較。數據顯示，臨床緩解率在第14周為29%，第56周為36%；內窺鏡檢查改善率在第14周為36%，第56周為50%；內鏡緩解率第14周為11%，第56周為21%。

隨著羅氏、默沙東和賽諾菲等多家跨國藥企巨頭通過收購/合作方式布局TL1A，以及此番艾伯維的入局參與，TL1A靶點的熱度正在不斷上升，成為行業關注的焦點。

值得一提的是，自免領域不僅誕生過“藥王”修美樂，還為跨國藥企們培育了多個“重磅炸彈”產品。

自免“新王”Dupixent是賽諾菲和再生元聯合開發的一款抗IL-4Rα單抗，可選擇性抑制IL-4/IL-13介導的關鍵信號，阻斷Th2型炎癥通路，減輕Th2型炎癥的病理性反應，治療Th2型炎癥相關疾病。自2017年首次獲批以來，Dupixent銷售額取得迅猛增長，從2017年的2.19億歐元攀升至2023年的107.15億歐元。如今，Dupixent已成為支撐賽諾菲業績增長的絕對主力，貢獻了約1/4的收入。

無獨有偶，Stelara不僅是強生自免版塊增長的主要驅動力，也是強生制藥業務最暢銷的單品。強生制藥2023年財報顯示，Stelara年度銷售額同比增長11.7%至108.58億美元，正式踏入百億美元俱樂部。此外，武田開發的IBD用藥Entyvio在2023年也實現7742億日元的銷售收入，折合約54.14億美元。

多款自免藥物出色的市場表現，增強了TL1A靶點藥物能夠替補修美樂的說服力。目前，自免領域未被滿足需求大，且大部分適應癥的競爭格局還是一片藍海。在業內看來，由于疾病發病機理，自免領域開發成功的產品具有“A pipeline in a drug（異病同治）”的潛質，類似PD-1抑制劑、TNF-a抗體等藥物擁有多個適應癥。隨著研發競賽的升溫和市場預期的提升，TL1A靶點藥物或擁有更多可能。