一天兩筆超10億美元交易！強生、渤健等重金并購，“自免一哥”艾伯維如何接招？
發布時間：2024-05-30 15:06:19作者：陳淑文來源：
自免疾病領域是全球僅次于腫瘤的第二大用藥市場，具有龐大的市場規模和增長潛力，正吸引著眾多制藥巨頭積極擴展研發管線。
日前，兩起并購交易在同一天集中于自免領域。先是自免領域巨頭強生以12.5億美元收購Numab的全資子公司Yellow Jersey Therapeutics，獲得后者的核心管線IL-4R/IL-31雙抗，正在開發用于治療特應性皮炎（AD）。
值得一提的是，對Yellow Jersey Therapeutics的收購是強生本月繼拿下Proteologix公司后在自免領域的第二筆重金押注。兩周前，強生宣布以8.5億美元收購專注于開發免疫介導疾病雙特異性抗體的私營生物技術公司Proteologix，囊獲多款針對中度至重度AD和中度至重度哮喘的雙抗療法，該交易預計將于2024年年中完成。
事實上，強生并非唯一積極布局自免領域的企業。就在強生收購Yellow Jersey Therapeutics的同一天，日本化工企業旭化成宣布擬以10.6億美元收購瑞典生物技術公司Calliditas，以獲得其核心管線用于治療IgA腎病的Nefecon（布地奈德緩釋膠囊）。
此外，渤健、Vertex等一批藥企也在近期重點布局該領域。就在上周，渤健宣布以高達18億美元的價格收購專注于嚴重免疫介導疾病的私營藥物開發商Human Immunology Biosciences（HI-Bio）；今年4月，Vertex以每股65美元、溢價近80%、總計約合49億美元的價格收購Alpine，擴大其在腎臟和免疫系統疾病領域的布局；國內方面，天境生物、恒瑞醫藥、石藥集團、百奧泰、康諾亞等企業通過自主研發或并購等方式，積極布局自免領域。
自免疾病市場的巨大潛力是吸引大型藥企布局的重要原因。由于自免類疾病患者通常生存期較長，同時用藥人群基數巨大，長期以來自身免疫及炎癥藥物全球銷售額貢獻位居前列。從2023 年的全球藥物銷售情況來看，接近一半TOP10 藥企的“當家花旦”皆為自免系統用藥，包括艾伯維的Humira（114.04億美元）、強生的Stelara（108.58億美元）、賽諾菲的Dupixent（115.88億美元）以及諾華的Cosentyx（49.8億美元）。
憑借千億級的市場規模，自免領域已經誕生過蟬聯“藥王”寶座十年之久的修美樂，接下來還會開出哪些花朵？
特應性皮炎（Atopic dermatitis，AD）被稱為皮膚科的“頭號”頑疾，是一種慢性、復發性、炎癥性皮膚病。在不同的年齡段，患者還常常合并過敏性鼻炎、哮喘等其他并發癥。在賽諾菲、艾伯維、輝瑞競相爭逐AD賽道時，自免領域巨頭強生也不甘示弱。這從強生半個月兩筆收購均圍繞AD賽道展開，便可見一斑。
根據公開信息，強生以12.5億美元收購Numab獲得的在研藥物NM26即將進入Ⅱ期臨床研究，用于治療AD，靶向IL-4Rα和IL-31。與現有治療方法相比，NM26是一款first-in-class雙抗，是使用Numab的專有MATCH?技術平臺發現和設計的，可提供獨特的益處。據悉，該技術平臺主要圍繞炎癥領域和腫瘤領域，旨在推動新一代多特異性抗體候選藥物的開發。
無獨有偶，強生以8.5億美元收購Proteologix公司獲得的多款雙抗藥物，其中就包括一種靶向IL-13和TSLP的雙抗PX128，該雙抗即將進入針對中度至重度AD和中度至重度哮喘的I期臨床開發。
Proteologix是一家專注于開發治療免疫介導性疾病的雙特異性抗體的非上市生物技術公司，總部位于加利福尼亞州。該公司的產品組合包括正計劃進入I期臨床開發的PX128和處于臨床前開發階段的PX130。PX128是一款靶向IL-13和TSLP的雙特異性抗體，用于治療中重度AD和中重度哮喘；PX130是一款靶向IL-13和IL-22的雙特異性抗體，用于治療中重度AD。由于AD和哮喘都是異質性疾病，不同的患者亞群存在不同的致病通路，因此靶向多條通路有望實現高水平的療效和緩解。
強生對這兩款候選藥物也給予了很高的評價，認為這兩款藥物設計都非常方便，用藥間隔時間也不長。強生在其交易公告中表示，這些新產品系列共同展示了其構建差異化互補雙特異性產品組合的戰略方針。除了PX128和PX130之外，此次收購還將為強生提供其他雙特異性抗體項目，這些項目可應用于多種其他疾病，這將進一步增強強生創建新型雙特異性項目的能力。
對于雙抗藥物市場前景，有業內人士表示，從理論上看，雙抗相對于單抗具有腫瘤殺傷力更強、特異性更好、更能準確靶向腫瘤細胞并降低脫靶毒性等優勢。不過，雙抗在臨床療效、耐藥性、安全性乃至商業化方面的問題還有待觀察和探索，最終還是要聚焦臨床價值。
目前，針對AD的創新治療藥物主要包括IL-4R單抗、JAK抑制劑等。其中，賽諾菲的Dupixent（度普利尤單抗）是一種人源化的單克隆抗體，2019年3月經美國FDA批準上市后，其銷售額便快速走高。截至2019年，Dupixent全球銷售額已經超過了20億歐元，其中美國區銷售額占據著超過80%的份額。2020年6月，Dupixent在國內獲批上市。
賽諾菲發布的2023年財報顯示，其全年營收431億歐元，同比增長5.3%。2023年，度普利尤單抗收入再創新高，達到107.15億歐元（約115.88億美元），成功突破百億美元大關。賽諾菲預計，度普利尤單抗2024年銷售額將達到130億歐元（140億美元）。
事實上，自免業務一直是強生的優勢板塊，Stelara（烏司奴單抗）、Remicade（英夫利昔單抗）、Tremfya（古賽奇尤單抗）、Simponi（戈利木單抗）等產品共同推動著強生業績增長，2023年合計為其帶來180.41億美元營收。不過，Remicade因受到生物類似藥競爭影響，銷售額仍在持續下跌，2023年收入僅為18.39億美元。
2024年第一季度，強生營收保持正增長，自免業務仍是其中流砥柱之一。繼8.5億美元收購Proteologix后，不到半個月時間再斥巨資拿下Yellow Jersey Therapeutics，強生正在不斷拓寬自免業務的版圖，未來或將迎來更大的突破。至于雙抗藥物能否在市場上獲得較好的商業化成績，強生未來能否憑借雙抗產品在AD賽道獲得較好的業績表現，仍需市場驗證。
目前，全球自免疾病的患病率約為5%-8%，是繼癌癥和心血管疾病外的第三大慢性病。從患者數量來看，自免疾病患者人群龐大。相關數據顯示，全球自免疾病患病人數預計5億以上，中國主要自免疾病患者近4000萬人。
根據沙利文數據預測，到2030年，全球自身免疫性疾病藥物市場規模有望達到1760億美元，2022～2030年復合年增長率為3.6%，其中中國市場規模在2030年有望達到近250億美元，較2020年實現十倍增長，是全球自免藥物的重要增量來源。國內外巨頭紛紛布局這一賽道，正在撬動千億美元市場。
當前，自免創新藥在中國尚處于起步到高速發展的過渡階段。根據弗若斯特沙利文數據，截至2020年，中國自免藥物市場規模約30億美元，國內巨大的未被滿足臨床需求和持續提升的確診率，吸引了越來越多國內創新藥企進入自免藥物賽道，并試圖憑借差異化布局潛力靶點獲得的競爭優勢，在國內市場占據一席之地。
值得關注的是，5月22日，渤健宣布將以11.5億美元的預付款和最高達6.5億美元的潛在里程碑付款收購HI-Bio公司，后者的核心管線為CD38單抗菲澤妥單抗（又稱為TJ202/MOR202）和C5aR1單抗HIB210（TJ210），均開發用于治療自免疾病。
其中，進展最快、最受關注的菲澤妥單抗正開發用于治療原發性膜性腎?。≒MN）、IgA腎病、腎移植術后抗體介導的排斥反應（AMR）等多個適應癥的臨床研究，且均展現出不錯的潛力，并獲得美國FDA多項審評認定，包括用于治療PMN的突破性療法認定（BTD）和孤兒藥資格認定（ODD），以及用于治療AMR治療的ODD。
據悉，目前晚期AMR尚無療法獲批，菲澤妥單抗或有望成為首個有效療法。而相比AMR，IgA腎病的市場規模則更大。數據顯示，截至2024年，美國大約有13萬名IgA患者，而按照弗若斯特沙利文報告，到2030年全球IgA腎病患者可達1016.52萬人，其中過半患者或來自中國，因為中國IgA腎病發病率最高。
不過，菲澤妥單抗在中國市場“錢景”的最終歸屬，還有待商榷。菲澤妥單抗最初是由MorphoSys開發，天境生物在2017年從MorphoSys手中獲得了菲澤妥單抗（TJ202）在大中華地區的獨家開發和商業化權益。
據天境生物披露，除了菲澤妥單抗外，其還擁有HI-Bio另一核心管線HIB210（TJ210）的大中華區及韓國開發和商業化權益，并正在推進包括菲澤妥單抗及TJ210在內的自身免疫性管線開發。2022年6月，HI-Bio與MorphoSys達成參股與授權許可協議，獲得了菲澤妥單抗在大中華區以外的全球其他地區所有適應癥的開發和商業化權益。
盡管我國自免藥物市場尚處于起步階段，但目前已有部分藥企在AD、銀屑病、類風濕關節炎和系統性紅斑狼瘡等疾病領域，取得了初步的研發成效。其中，國內AD藥物市場的競爭最為激烈。據統計，目前國內共有6款治療AD的產品上市，另外還有超過25款在研產品，靶點分布主要集中在IL4R和JAK，其中產品進展較快的藥企包括康諾亞、澤璟制藥、康乃德、瑞石生物等。
2023年12月，康諾亞開發的普奇拜單抗注射液（CM310）上市申請獲得NMPA受理，適應癥為用于治療外用藥控制不佳或不適合外用藥治療的成人中重度AD，是首款申報上市的國產IL-4R抗體。
另外，一項評價CM310在慢性鼻竇炎伴鼻息肉患者中的有效性和安全性的隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床研究正在開展?？抵Z亞已于2023年5月完成了該臨床研究的患者入組，預計將于2024年就該適應癥向NMPA提交NDA。
同時，康諾亞合作伙伴石藥集團已就CM310在中重度哮喘治療開展關鍵Ⅱ/Ⅲ期臨床研究，目前正在進行患者入組工作。據悉，石藥集團全資附屬公司津曼特生物擁有于中國（不包括香港、澳門或臺灣）開發及商業化CM310用于治療中重度哮喘及慢性阻塞性肺疾病等呼吸道疾病的獨家許可。
昔日的自免領域“王者”Humira獨自撐起艾伯維十余年的市場業績，這讓錯失市場紅利的制藥企業分外眼紅。當前，自免領域愈發展現出強勁的市場增長潛力。在新一輪的發展浪潮中，大型醫藥企業正在積極擴展自身在自免疾病領域的研發管線，以抓住這一領域的巨大機遇，誰能成為下一個幸運兒？業界翹首以待。
